自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)解讀

    關(guān)于自身免疫性腦炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

    近期Lancet Neuroloy發(fā)表了自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)提出自身免疫性腦炎的診斷可分為3級(jí)：可能（possible）、擬診（probable）和確診（definite），前兩者不依賴于自身抗體檢測(cè)結(jié)果，而確診一般需要抗體檢測(cè)為陽(yáng)性。每一級(jí)別診斷都需要若干證據(jù)支持點(diǎn)和排除點(diǎn)。確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎和可能的自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分別見(jiàn)表1，2。

    表1 　確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 1 The diagnostic criteria of definite autoimmune limbic encephalitis

    必須同時(shí)滿足以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展），癥狀表現(xiàn)為工作記憶（近事記憶）障礙、癲癇發(fā)作或精神癥狀，提示邊緣系統(tǒng)受累

    2、雙側(cè)局限于顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR像的異常信號(hào)（或腦FDG-PET異常）

    3、至少具有其中1項(xiàng)：①腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞數(shù)＞5/mm3）；②腦電圖顯示顳葉癇性放點(diǎn)或慢波活動(dòng)

    4、排除其他可能的病因

    注：如果具有神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白抗體或腫瘤神經(jīng)抗體陽(yáng)性，并可排除其他可能的病因者可直接確診為自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎，而不必強(qiáng)調(diào)符合1~3項(xiàng)

    表2 　可能的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 2 The diagnostic criteria of possible autoimmune encephalitis

    必須同時(shí)滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展），表現(xiàn)為近事記憶障礙、意識(shí)狀態(tài)改變或精神癥狀

    2、至少具有其中1項(xiàng)：①新發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶病變的證據(jù)；②無(wú)法用已知癲癇病因解釋的癲癇發(fā)作；③腦脊液細(xì)胞數(shù)增多（白細(xì)胞數(shù)＞5/mm3）；④MRI提示為腦炎改變（大多局限于一側(cè)或雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的T2加權(quán)FLAIR高信號(hào)，或者符合脫髓鞘或炎癥改變的，累及灰質(zhì)、白質(zhì)或兩者均有的多發(fā)病灶）

    3、排除其他可能的病因

    確診這一級(jí)別中，唯一不依賴于自身抗體檢測(cè)而可進(jìn)行確診的是自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎。但值得強(qiáng)調(diào)的是，在確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎時(shí)，影像學(xué)表現(xiàn)需要符合雙側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)受累表現(xiàn)而非單側(cè)，這與單純皰疹病毒性腦炎、膠質(zhì)瘤、顳葉癲癇患者可出現(xiàn)一側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)相鑒別。

    可能的自身免疫性腦炎的診斷需要強(qiáng)調(diào)的是排除其他原因。在一個(gè)疾病新發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)階段可能存在過(guò)度診斷的問(wèn)題。因此在自身免疫性腦炎診斷中更應(yīng)謹(jǐn)慎，避免泛化，不僅應(yīng)符合陽(yáng)性癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，還需仔細(xì)排除與這些表現(xiàn)重疊或類似的其他疾病。此外，該診斷指南僅適用于成年人，尚不完全適用于患兒。

    抗NMDAR 腦炎

    抗NMDAR 腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)分為擬診和確診兩個(gè)級(jí)別（表3）。其診斷是基于該病特有的癥狀群、輔助檢查及自身抗體檢測(cè)和腫瘤證據(jù)的支持?？筃MDAR 腦炎被單獨(dú)列為獨(dú)立的診斷而未納入自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的可能原因有：①抗NMDAR 腦炎有著除邊緣系統(tǒng)腦炎典型臨床表現(xiàn)以外的其他較為特征性的表現(xiàn)，如口面部的不自主運(yùn)動(dòng)、言語(yǔ)障礙、自主神經(jīng)功能障礙和中樞性通氣不足；②盡管無(wú)法確切統(tǒng)計(jì)各種類型自身免疫性腦炎的發(fā)病率，但從目前資料看抗NMDAR 腦炎病例數(shù)遠(yuǎn)高于其他類型自身免疫性腦炎；③抗NMDAR 腦炎與畸胎瘤存在明確的關(guān)聯(lián)性；④抗NMDAR 腦炎的MRI 表現(xiàn)往往為皮質(zhì)或皮質(zhì)下非特異性信號(hào)異常，且陽(yáng)性率低，而雙側(cè)邊緣系統(tǒng)受累的影像學(xué)證據(jù)則是臨床確診自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的必要條件。

    綜上原因，抗NMDAR 腦炎目前采用獨(dú)立于自身免疫性邊緣系統(tǒng)腦炎的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，抗NMDAR 腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并未將近事記憶障礙列入臨床主征，這是因?yàn)閷?duì)于那些存在精神癥狀或兒童病例難以評(píng)估記憶障礙。但作為該病較為常見(jiàn)的癥狀，記憶障礙往往可通過(guò)詢問(wèn)病史獲得。因此可考慮把近事記憶障礙納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，但需積累進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

    表3 　抗NMDAR 腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 3 The diagnostic criteria of anti-NMDA receptor encephalitis

    擬診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of probable anti-NMDA receptor encephalitis）

    必須同時(shí)滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可診斷：

    1、快速起?。ú〕蹋?個(gè)月），臨床表現(xiàn)具備其中6項(xiàng)主要癥狀中的至少4項(xiàng)：①異常行為（精神癥狀）或認(rèn)知功能障礙；②語(yǔ)言功能障礙（連續(xù)的無(wú)法被打斷的強(qiáng)制言語(yǔ)，言語(yǔ)減少、緘默）；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙、異動(dòng)癥或肌強(qiáng)直/異常姿勢(shì)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或中樞性通氣不足

    2、至少有其中1項(xiàng)輔助檢查的異常發(fā)現(xiàn)：①異常腦電圖（局灶性或彌漫性慢波或節(jié)律失常、癇樣放點(diǎn)或異常δ刷；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多或出現(xiàn)寡克隆帶

    3、可排除其他可能的病因

    注：如伴發(fā)畸胎瘤則只需要滿足6項(xiàng)主要癥狀中的至少3項(xiàng)即可診斷

    確診為抗NMDAR腦炎（The  diagnostic criteria of definite anti-NMDA receptor encephalitis）

    臨床表現(xiàn)上出現(xiàn)前述6項(xiàng)癥狀中1項(xiàng)或多項(xiàng)，且抗NMDAR（GluN1亞基）IgG抗體陽(yáng)性；排除其他可能病因即可診斷

    注：抗體檢測(cè)應(yīng)包括腦脊液，如僅有血清樣本，血清檢測(cè)抗體陽(yáng)性后需再做驗(yàn)證檢測(cè)方可認(rèn)為自身抗體結(jié)果陽(yáng)性

    自身抗體陰性的自身免疫性腦炎

    臨床上存在符合“可能的自身免疫性腦炎”診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例，是針對(duì)采用基于轉(zhuǎn)染細(xì)胞免疫熒光法（cell-based assay， CBA）檢測(cè)自身抗體為陰性的情況。對(duì)于這類情況而言，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出“自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，見(jiàn)表4?？赡艿淖陨砻庖咝阅X炎與自身抗體陰性的擬診為自身免疫性腦炎的區(qū)別在于：①兩者診斷級(jí)別不一樣，后者屬于擬診級(jí)別，需要掌握更嚴(yán)格的支持和排除證據(jù)后方可診斷；②前者是在抗體檢測(cè)尚未進(jìn)行時(shí)即可作出的診斷，而后者必須在已知自身抗體檢測(cè)結(jié)果陰性的情況下診斷；③后者還需排除其他容易與之混淆的自身免疫性腦炎綜合征。

    此外，自身免疫腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)建議將自身抗體陰性的自身免疫性腦炎患者的腦脊液和血清標(biāo)本進(jìn)一步送至可進(jìn)行腦片或原代海馬神經(jīng)元免疫檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室，以發(fā)現(xiàn)是否存在其他未知自身抗體，從而為診斷提供佐證和發(fā)現(xiàn)新抗體。除抗體檢測(cè)外，需要進(jìn)行有重點(diǎn)的腫瘤篩查，發(fā)現(xiàn)腫瘤有助于支持自身免疫性腦炎的診斷，如年輕女性發(fā)現(xiàn)畸胎瘤則支持抗NMDAR 抗體陰性自身免疫性腦炎的診斷。

    表4 　自身抗體陰性但擬診為自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)

    Tab 4 Thediagnostic criteria of autoantibody-negative but probable autoimmuneencephalitis

    必須同時(shí)滿足以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

    1、亞急性起?。?個(gè)月之內(nèi)病情快速進(jìn)展），癥狀表現(xiàn)為近事記憶障礙、意識(shí)狀態(tài)改變或精神癥狀

    2、排除其他病因明確的自身免疫性腦炎綜合征（如典型的邊緣系統(tǒng)腦炎、急性散播性腦脊髓炎、Bickerstaff腦干腦炎）的診斷

    3、血清和腦脊液中未檢測(cè)到特征性腫瘤神經(jīng)元抗體和已知的自身免疫性腦炎抗體，并伴有3項(xiàng)中的2項(xiàng)：①有自身免疫性腦炎的異常表現(xiàn)；②腦脊液細(xì)胞數(shù)增多和（或）出現(xiàn)腦脊液特異性寡克隆帶/腦脊液IgG指數(shù)升高；③腦組織火箭顯示炎癥浸潤(rùn)，且排除腫瘤等其他疾病

    4、排除其他可能的病因

    注：對(duì)其中第3項(xiàng)，部分遺傳性線粒體疾病和代謝性疾病中可有類似改變，應(yīng)予注意

    實(shí)驗(yàn)室輔助檢查對(duì)自身免疫性腦炎診斷的意義

    自身抗體檢測(cè)

    此次推出的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了自身抗體檢測(cè)的重要性。原因有：①自身抗體陽(yáng)性有助于對(duì)一些癥狀不完全符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)甚至不典型癥狀病例進(jìn)行確診；②自身抗體可以分為抗胞內(nèi)抗原和抗胞膜或突觸蛋白抗原的抗體，這兩類自身抗體對(duì)于提示合并腫瘤情況、合并何種類型腫瘤、判斷治療效果和預(yù)后有著重要的價(jià)值。

    血清和腦脊液自身抗體檢測(cè)的敏感度與特異度

    目前普遍使用的CBA 方法檢測(cè)自身抗體尚存在一些不足。綜合兩個(gè)獨(dú)立研究小組的結(jié)果，采用CBA 法檢測(cè)腦脊液自身抗體診斷抗NMDAR 腦炎的敏感度和特異度分別為98.5% 和100%，而血清抗體檢測(cè)的敏感度和特異度分別為85.5% 和98.2%。因此，無(wú)論是敏感度還是特異度，腦脊液檢測(cè)均優(yōu)于血清。自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為至少在確診抗NMDAR 腦炎時(shí)腦脊液抗體檢測(cè)和腦脊液抗體陽(yáng)性的重要性。如果僅有血清標(biāo)本，建議血清檢測(cè)抗體陽(yáng)性后，需進(jìn)一步將血清與大鼠腦片或原代海馬神經(jīng)元孵育，結(jié)果陽(yáng)性仍可診斷。也需強(qiáng)調(diào)抗體檢測(cè)結(jié)果需密切結(jié)合臨床。對(duì)其他自身免疫腦炎抗體而言是否用腦脊液優(yōu)于用血清檢測(cè)尚無(wú)定論。如有條件，對(duì)懷疑自身免疫性腦炎的患者建議同時(shí)送檢腦脊液和血清，以提高自身抗體檢測(cè)的敏感度和特異度。

    結(jié)語(yǔ)

    任何一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)都存在優(yōu)缺點(diǎn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感度和特異度如何，一定需要臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。在自身免疫性腦炎領(lǐng)域，目前中國(guó)仍處于臨床研究的初期，自身免疫性腦炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)提出有利于提高中國(guó)自身免疫性腦炎診治水平。由于中國(guó)在腦炎病毒病原學(xué)檢測(cè)方面的嚴(yán)重滯后，導(dǎo)致病毒性腦炎與自身免疫性腦炎，特別是與自身抗體陰性的自身免疫性腦炎的鑒別仍是難點(diǎn)。同時(shí)，在新的腦抗體的發(fā)現(xiàn)和鑒定、發(fā)病機(jī)制探索以及優(yōu)化治療方案等方面仍與國(guó)際上存在較大差距。隨著中國(guó)學(xué)者對(duì)自身免疫性腦炎的認(rèn)識(shí)不斷提高、研究進(jìn)一步深入，期待不久將來(lái)在這個(gè)新興領(lǐng)域中有中國(guó)的發(fā)現(xiàn)、中國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)和中國(guó)的聲音。

    摘自 《中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)》 2016 年第 24 卷第3 期