自身免疫性肝炎

    自身免疫性肝炎是由自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的慢性進(jìn)行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉(zhuǎn)氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學(xué)特征為以淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴(yán)重病例可快速進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭。該病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生，在歐美國家發(fā)病率相對較高，在我國其確切發(fā)病率和患病率尚不清楚，但國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道的病例數(shù)呈明顯上升趨勢。

    疾病分類

    根據(jù)血清自身抗體可將A IH分為3型，Ⅰ型AIH最為常見，相關(guān)抗體為ANA和（或）SMA；Ⅱ型A IH的特征為抗- LKM1陽性；Ⅲ型A IH的特征為血清抗- SLA /LP陽性。也有學(xué)者認(rèn)為，Ⅲ型應(yīng)歸為Ⅰ型。各型的病因及對糖皮質(zhì)激素的療效并無明顯差異，因此分型對臨床指導(dǎo)意義不大。

    發(fā)病原因

    病因尚未完全明確。

    發(fā)病機(jī)制

    遺傳易感性被認(rèn)為是主要因素，而其他因素可能是在遺傳易感性基礎(chǔ)上引起機(jī)體免疫耐受機(jī)制破壞，產(chǎn)生針對肝臟自身抗原的免疫反應(yīng)，從而破壞肝細(xì)胞導(dǎo)致肝臟炎癥壞死，并可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化。

    臨床表現(xiàn)

    本病多發(fā)于女性，男女之比為1:4，有10～30歲及40歲以上兩個(gè)發(fā)病年齡高峰。大多數(shù)病人表現(xiàn)為慢性肝炎，約34%的患者無任何癥狀，僅因體檢發(fā)現(xiàn)肝功異常而就診；30%的患者就診時(shí)即出現(xiàn)肝硬化；8%患者因嘔血和（或）黑便等失代償期肝硬化的表現(xiàn)而就診；部分患者以急性、甚至暴發(fā)性起?。s占26%），其轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平較高，臨床過程兇險(xiǎn)。約17%～48%AIH患者合并其他自身免疫性疾病， 常見的有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、甲狀腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、1型糖尿病等，甚至是部分患者首次就診的原因。

    診斷鑒別

    1、原發(fā)性膽汁性肝硬化 與AIH在臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查方面有相似之處，但多見于中年女性，以乏力、黃疸、皮膚瘙癢為主要表現(xiàn)，肝功能檢查堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶明顯增高，血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白可增高，免疫球蛋白以IgM增高為突出。血清抗線粒體抗體M2為疾病特異性抗體，病理上出現(xiàn)膽管上皮損傷炎癥、膽管消失及匯管區(qū)肉芽腫有助于該病的診斷。

    2、原發(fā)性硬化性膽管炎 是以肝內(nèi)、外膽道系統(tǒng)廣泛炎癥和纖維化為顯著特點(diǎn)，多見于中青年男性，常伴潰瘍性結(jié)腸炎，84%的患者ANCA陽性，但不具特異性。膽管造影可見肝內(nèi)外膽管狹窄與擴(kuò)張相間而呈串珠狀改變，診斷需除外腫瘤、結(jié)石、手術(shù)、外傷等繼發(fā)原因，病變僅累及肝內(nèi)小膽管時(shí)診斷需靠組織學(xué)檢查，典型改變?yōu)槔w維性膽管炎。

    3、急、慢性病毒性肝炎 也可發(fā)生高球蛋白血癥和出現(xiàn)循環(huán)自身抗體， 但抗體滴度較低并且持續(xù)時(shí)間短暫，檢測血清病毒抗原、抗體對鑒別很有幫助。

    4、酒精性脂肪性肝炎 有飲酒史，多以血清IgA水平升高為主，雖可出現(xiàn)ANA和SMA陽性，但一般滴度較低，且很少出現(xiàn)抗LKM1和PANCA陽性。

    5、藥物性肝損害 多有服用特殊藥物史，停藥后肝臟異常可完全消失，一般不會(huì)發(fā)展為慢性肝炎，病理組織學(xué)檢查出現(xiàn)小葉或腺泡區(qū)帶的壞死、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、單純性淤膽、肉芽腫型肝炎、肝細(xì)胞脂肪變等能提示藥物性肝損害。但須注意有些藥物可誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查與AIH極為相似，鑒別需依靠病理學(xué)以及停藥后的病情緩解或恢復(fù)等。

    疾病治療

    藥物治療

    AIH治療的主要目的是緩解癥狀，改善肝功能及病理組織異常，減慢向肝纖維化的進(jìn)展。單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)合硫唑嘌呤治療是目前AIH的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

    1、治療特征

    （1）絕對指征：血清AST≥10倍正常值上限，或血清AST≥5倍正常值上限伴γ-球蛋白≥2倍正常值上限；組織學(xué)檢查示橋接壞死或多小葉壞死。

    （2）相對指征：有乏力、關(guān)節(jié)痛、黃疸等癥狀，血清AST和（或）γ-球蛋白水平異常但低于絕對指征標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)檢查示界面性肝炎。

    2、初始治療方案

    （1）單用強(qiáng)的松療法：適合于白細(xì)胞明顯減少、妊娠、伴發(fā)腫瘤或硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷者，或僅需短程治療者（≤6個(gè)月）。第一周：強(qiáng)的松60mg/d；第二周：40mg/d；第三周：30mg/d；第四周：30mg/d；第五周起：20mg/d，維持到治療終點(diǎn)。

    （2）強(qiáng)的松與硫唑嘌呤聯(lián)合療法　適用于絕經(jīng)后婦女、骨質(zhì)疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤瘡、心理不穩(wěn)定或有高血壓者。強(qiáng)的松劑量為第一周：30mg/d；第二周：20mg/d；第三周：15mg/d；第四周：15mg/d；第五周起：10mg/d。第一周開始即同時(shí)服用硫唑嘌呤50mg/d，維持到治療終點(diǎn)。

    3、初始治療的終點(diǎn)及對策

    成人AIH應(yīng)持續(xù)治療至緩解、治療失敗、不完全反應(yīng)或發(fā)生藥物毒性等終點(diǎn)（見表3）。90%患者開始治療2周內(nèi)血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和γ-球蛋白水平即有改善， 但組織學(xué)改善滯后3~6個(gè)月，所以通常需要治療12個(gè)月以上才可能達(dá)到完全緩解。盡管有些患者停止治療后仍可持續(xù)緩解， 多數(shù)患者需要維持治療以防止復(fù)發(fā)。

    4、復(fù)發(fā)及其對策

    復(fù)發(fā)指獲得病情緩解并停藥后轉(zhuǎn)氨酶再次升高超過正常上限值3倍和/或血清γ-球蛋白水平超過2 000mg/dL。一般在停藥后的2年內(nèi)發(fā)生。復(fù)發(fā)的患者進(jìn)展為肝硬化、發(fā)生消化道出血及死于肝功能衰竭的危險(xiǎn)性更高。對首次復(fù)發(fā)者可重新選用初治方案，但復(fù)發(fā)至少2次者則需調(diào)整治療方案，原則是采用更低劑量以及更長時(shí)間的維持治療，以緩解癥狀并使轉(zhuǎn)氨酶控制在正常值5倍以下。一般在采用潑尼松誘導(dǎo)緩解后每月減量2.5 mg，直至保持上述指標(biāo)的最低劑量（多數(shù)患者的最低平均劑量為7.5 mg/d）后進(jìn)行長期維持治療。為避免長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，也可在病情緩解后將潑尼松在每月減量2.5 mg的同時(shí)增加硫唑嘌呤每天2 mg/kg，直至將潑尼松撤除單獨(dú)應(yīng)用硫唑嘌呤的最低維持量。此外也可采用聯(lián)合治療的最低劑量。

    5、替代治療

    在高劑量糖皮質(zhì)激素治療下仍無組織學(xué)緩解，或出無法耐受藥物相關(guān)不良反應(yīng)的患者可考慮應(yīng)用其他藥物作為替代方案。如環(huán)孢素A、他克莫司、布地奈德等可能對糖皮質(zhì)激素抵抗的成人患者有效，對不能耐受硫唑嘌呤者可試用6-巰基嘌呤或嗎替麥考酚酯。此外，也可試用熊去氧膽酸、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等，但上述藥物的療效尚需大規(guī)模臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

    肝移植

    肝移植是治療終末期AIH肝硬化的有效方法，急性起病表現(xiàn)為暴發(fā)性肝衰竭經(jīng)激素治療無效、及慢性起病在常規(guī)治療中或治療出現(xiàn)肝功能不全表現(xiàn)的患者應(yīng)行肝移植手術(shù)。移植后5年存活率為80% ~90%，10年存活率為75%，多數(shù)患者于肝移植后1年內(nèi)自身抗體轉(zhuǎn)陰，高γ-球蛋白血癥緩解。術(shù)后可有A IH復(fù)發(fā)，在肝移植前有暴發(fā)性肝功能衰竭患者，則復(fù)發(fā)率高。復(fù)發(fā)患者的治療仍為強(qiáng)的松單獨(dú)治療或與硫唑嘌呤聯(lián)合使用，多數(shù)患者可有效控制病情，效提高移植成功率和生存率。

    疾病預(yù)后

    AIH的預(yù)后差異較大，未經(jīng)治療的患者可緩慢進(jìn)展為肝硬化，或發(fā)展為急性、亞急性、暴發(fā)性肝病，最終以各種并發(fā)癥而死亡?；仡櫺苑治霰砻鲊?yán)重的AIH患者如果不治療3年的生存率為50%，5年為10%。治療后患者20年的生存率達(dá)80%，其壽命與性別、年齡相匹配的正常健康人群無明顯差別。無癥狀者、攜帶HLA-DR3者對預(yù)后相對較好。早期診斷并給予恰當(dāng)?shù)闹委熓歉纳祁A(yù)后的重要手段。

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