EB病毒感染臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

       EB病毒感染是兒科比較常見的病毒感染性疾病，感染時其癥狀輕重不一，可累及全身多個系統(tǒng)，引發(fā)多種疾病，主要有傳染性單核細(xì)胞增多癥（ＩＭ）、慢性活動性EB病毒感染（ＣＡＥ－ＢＶ）和噬血淋巴組織細(xì)胞增生癥（ＨＬＨ）。很多時候能早期診斷，給臨床治療帶來困難，本文就ＥＢ病毒感染相關(guān)疾病及臨床檢測研究進(jìn)展綜述如下。
         EB病毒簡介。EB病毒屬于皰疹病毒，γ亞科，于１９６４年在非洲兒童的霍奇金病組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)。基本結(jié)構(gòu)為核樣物、衣殼和包膜３個部分。 EB病毒感染可以出現(xiàn)典型的ＩＭ體征及其他復(fù)雜的臨床表現(xiàn)或隱性感染。有文獻(xiàn)報道，發(fā)展中國家兒童 EB病毒感染的高峰年齡在２～６歲，而發(fā)達(dá)國家多見于青少年，發(fā)病年齡在１０～２０歲。Ｂ淋巴細(xì)胞是其感染的主要宿主細(xì)胞，感染的Ｂ淋巴細(xì)胞可表達(dá)一系列 EB病毒特異性抗原分子，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)ＥＢ病毒亦可感染上皮細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，引發(fā)相關(guān)的疾病。
       EB病毒感染相關(guān)疾病。①腫瘤性疾病?。牛虏《靖腥九c某些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如Ｂｕｒｋｉｔｔ′ｓ淋巴瘤、鼻咽癌、何杰金病和成人Ｔ細(xì)胞淋巴瘤等。近年來，越來越多的學(xué)者把研究重點轉(zhuǎn)移到ＥＢ病毒感染與其他腫瘤之間的相關(guān)性，１９９３年，Ｔｏｋｕｎａｇａ等將胃癌細(xì)胞內(nèi)存在 EB病毒者（以 EB病毒基因組中的ＥＢＥＲ陽性為標(biāo)準(zhǔn)）定義為 EB病毒相關(guān)胃癌（ＥＢＶａＧＣ）。目前研究結(jié)果顯示，約１０％的胃癌組織 EB病毒陽性，ＥＢ病毒感染在胃癌發(fā)生和發(fā)展中的作用也愈來愈受到重視。有報道 EB病毒在子宮頸癌中也有表達(dá)。有研究發(fā)現(xiàn)， EB病毒感染也與乳腺癌和肺癌等腫瘤發(fā)病有一定的相關(guān)性。②慢性活動性 EB病毒感染 EB病毒感染多為急性感染，可無癥狀或表現(xiàn)為ＩＭ，但是在免疫力低下的患兒，ＥＢ病毒感染后可出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性ＩＭ 樣癥狀，伴隨ＥＢ病毒抗體的異常改變，稱為慢性活動性 ＥＢ病毒感染（ＣＡＥＢＶ）。目前 ＣＡＥ－ＢＶ可分為兩大類：一類為慢性ＥＢ病毒感染（ＣＥＢＶ），即由ＥＢ病毒引起的具有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性ＩＭ 樣的臨床表現(xiàn)，但不伴有異常升高的與 ＥＢ病毒復(fù)制抗原相關(guān)的抗體滴度，預(yù)后良好；另一類為嚴(yán)重ＣＡＥＢＶ（ＳＣＡＥＢＶ），具有更嚴(yán)重的多系統(tǒng)并發(fā)癥和血液學(xué)異常表現(xiàn)，以及異常升高的 ＥＢ病毒相關(guān)抗原的抗體滴度，預(yù)后差。１９８８年Ｓｔｒａｕｓ提出了這一嚴(yán)重慢性ＥＢ病毒感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)。１９９１年Ｏｋａｎｏ等也提出了相似的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于２００５年進(jìn)行了修訂。ＣＡＥＢＶ的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（１）持續(xù)或反復(fù)發(fā)作性ＩＭ 癥狀，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大，同時有其他系統(tǒng)的并發(fā)癥，如血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼、皮膚和（或）心血管系統(tǒng)（包括動脈瘤和血管病變）；（２）異常的抗ＥＢ病毒抗體，包括抗 ＶＣＡ 和 ＥＡ 抗 體的升 高，ＶＣＡ－ＩｇＧ≥１∶６４０和ＥＡ－ＩｇＡ≥１∶１６０，ＶＣＡ－ＩｇＡ（＋）和（或）ＥＡ－ＩｇＡ（＋），和 （或）檢 測 到 受 累 組 織，包 括 外 周 血 中 ＥＢ病 毒ＤＮＡ拷貝數(shù)的增高；（３）慢性病程不能用其他疾病解釋。需滿足以上３條標(biāo)準(zhǔn)方能診斷ＣＡＥＢＶ。近年來，臨床上ＣＡＥＢＶ報道病例逐漸增加，ＣＡＥＢＶ臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，絕大多數(shù)患兒均有長期持續(xù)或間斷發(fā)熱，伴有肝功能異常和肝脾淋巴結(jié)腫大，特別是ＳＣＡＥＢＶ伴有各系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥，其治療困難，預(yù)后差，病死率高。診斷時年齡越大、血液系統(tǒng)的改變越嚴(yán)重、外周血ＥＢ病毒ＤＮＡ載量水平越高、發(fā)病至確診的時間越長，預(yù)后越差。如有慢性或復(fù)發(fā)性ＩＭ 樣癥狀持續(xù)至少６個月以上，伴有抗 ＥＢ病毒抗體的特征性改變，且不能用其他相關(guān)遺傳性、免疫性異常以及任何最近可能的感染來解釋時應(yīng)考率ＣＡＥＢＶ。③其他相關(guān)疾病　大量研究提示，ＥＢ病毒病毒感染與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎之間存在諸多聯(lián)系。 EB病毒蛋白和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎特異性蛋白間存在一些抗原序列相似性。有報道滑膜中存在ＥＢＶ　ＤＮＡ的個體中患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險增加。近年來， EB病毒感染與妊娠相關(guān)的報道也越來越多，孕婦感染 EB病毒后也會發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形及新生兒感染等情況。 EB病毒妊娠期再次激活可導(dǎo)致孕期縮短，出現(xiàn)出生兒體質(zhì)量降低、身長縮短和頭頸周徑縮短現(xiàn)象。
      實驗室檢測 EB病毒實驗室檢測的方法主要有：嗜異性凝集試驗、病毒培養(yǎng)分離法、聚合酶鏈反應(yīng)、病毒熒光檢測、血清學(xué)抗體檢測等，各種試驗方法由于其檢測特異性、靈敏度及檢測條件等不同各有優(yōu)缺點。快速、簡便和特異的實驗室檢查方法對 EB病毒感染的診斷具有重要意義。血清學(xué)抗體檢測靈敏度高，特異性強(qiáng)，適合批量檢測，早期診斷，且能夠區(qū)分新近感染和既往感染等感染類型，有助于疾病的診斷和鑒別診斷。 EB病毒感染人體后，針對不同的抗原分子，機(jī)體會產(chǎn)生不同的抗體，且 在 發(fā) 病 急 性 期 增 高。主 要 有：（１）衣 殼 抗 原（ＶＣＡ）。ＶＣＡ－ＩｇＭ 抗體是新近 ＥＢ病毒感染的標(biāo)志，ＶＣＡ－ＩｇＧ出現(xiàn)后可持續(xù)多年甚至終生，因此不能區(qū)別新近感染與既往感染；低親和力 ＶＣＡ－ＩｇＧ，提示急性期感染。（２）早期抗原（ＥＡ）。ＥＡ是 ＥＢＶ進(jìn)入增殖性周期初期形成的一種抗原，ＥＡ－ＩｇＧ抗體是近期感染或ＥＢ病毒活躍增殖的標(biāo)志。（３）核心抗原（ＥＢＮＡ）。ＥＢＮＡ－ＩｇＧ于發(fā)病后３～４周出現(xiàn)，持續(xù)終生，是既往感染的標(biāo)志。（４）膜抗原（ＭＡ）。ＭＡ是中和性抗原，可 以 產(chǎn) 生 相 應(yīng) 的 中 和 抗 體。（５）淋 巴 細(xì) 胞 決 定 膜 抗 原（ＬＹＤＭＡ）。ＬＹＤＭＡ 是補(bǔ)體結(jié)合抗體，也是既往感染的標(biāo)志。由于人群中 EB病毒感染率達(dá)到９０％，因此判斷ＥＢ病毒感染時期則顯得更為重要。目前研究推薦使用多種抗體聯(lián)合檢測的方法。
       展望 EB病毒感染率高，傳播范圍廣，且多為隱性感染，臨床癥狀多種多樣，因此給臨床診斷和治療帶來諸多困難?，F(xiàn)研究報道顯示， EB病毒感染與多種腫瘤疾病、血液病、自身免疫性疾病、妊娠密切相關(guān)。 EB病毒實驗室檢測在臨床診斷中具有重要意義。 EB病毒感染血清學(xué)檢測對上呼吸道感染病例早期進(jìn)行病因診斷及合理治療有重要意義。妊娠期篩查 EB病毒可減少異常妊娠發(fā)病率。 EB病毒實驗室檢測將對臨床的診斷和治療發(fā)揮越來越重要的作用。