EB病毒感染臨床應(yīng)用研究進展

       EB病毒感染是兒科比較常見的病毒感染性疾病，感染時其癥狀輕重不一，可累及全身多個系統(tǒng)，引發(fā)多種疾病，主要有傳染性單核細胞增多癥（ＩＭ）、慢性活動性EB病毒感染（ＣＡＥ－ＢＶ）和噬血淋巴組織細胞增生癥（ＨＬＨ）。很多時候能早期診斷，給臨床治療帶來困難，本文就ＥＢ病毒感染相關(guān)疾病及臨床檢測研究進展綜述如下。
         EB病毒簡介。EB病毒屬于皰疹病毒，γ亞科，于１９６４年在非洲兒童的霍奇金病組織培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)?；窘Y(jié)構(gòu)為核樣物、衣殼和包膜３個部分。 EB病毒感染可以出現(xiàn)典型的ＩＭ體征及其他復(fù)雜的臨床表現(xiàn)或隱性感染。有文獻報道，發(fā)展中國家兒童 EB病毒感染的高峰年齡在２～６歲，而發(fā)達國家多見于青少年，發(fā)病年齡在１０～２０歲。Ｂ淋巴細胞是其感染的主要宿主細胞，感染的Ｂ淋巴細胞可表達一系列 EB病毒特異性抗原分子，誘導機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)。近年發(fā)現(xiàn)ＥＢ病毒亦可感染上皮細胞、自然殺傷細胞等，引發(fā)相關(guān)的疾病。
       EB病毒感染相關(guān)疾病。①腫瘤性疾病?。牛虏《靖腥九c某些腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，如Ｂｕｒｋｉｔｔ′ｓ淋巴瘤、鼻咽癌、何杰金病和成人Ｔ細胞淋巴瘤等。近年來，越來越多的學者把研究重點轉(zhuǎn)移到ＥＢ病毒感染與其他腫瘤之間的相關(guān)性，１９９３年，Ｔｏｋｕｎａｇａ等將胃癌細胞內(nèi)存在 EB病毒者（以 EB病毒基因組中的ＥＢＥＲ陽性為標準）定義為 EB病毒相關(guān)胃癌（ＥＢＶａＧＣ）。目前研究結(jié)果顯示，約１０％的胃癌組織 EB病毒陽性，ＥＢ病毒感染在胃癌發(fā)生和發(fā)展中的作用也愈來愈受到重視。有報道 EB病毒在子宮頸癌中也有表達。有研究發(fā)現(xiàn)， EB病毒感染也與乳腺癌和肺癌等腫瘤發(fā)病有一定的相關(guān)性。②慢性活動性 EB病毒感染 EB病毒感染多為急性感染，可無癥狀或表現(xiàn)為ＩＭ，但是在免疫力低下的患兒，ＥＢ病毒感染后可出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性ＩＭ 樣癥狀，伴隨ＥＢ病毒抗體的異常改變，稱為慢性活動性 ＥＢ病毒感染（ＣＡＥＢＶ）。目前 ＣＡＥ－ＢＶ可分為兩大類：一類為慢性ＥＢ病毒感染（ＣＥＢＶ），即由ＥＢ病毒引起的具有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性ＩＭ 樣的臨床表現(xiàn)，但不伴有異常升高的與 ＥＢ病毒復(fù)制抗原相關(guān)的抗體滴度，預(yù)后良好；另一類為嚴重ＣＡＥＢＶ（ＳＣＡＥＢＶ），具有更嚴重的多系統(tǒng)并發(fā)癥和血液學異常表現(xiàn)，以及異常升高的 ＥＢ病毒相關(guān)抗原的抗體滴度，預(yù)后差。１９８８年Ｓｔｒａｕｓ提出了這一嚴重慢性ＥＢ病毒感染的診斷標準。１９９１年Ｏｋａｎｏ等也提出了相似的診斷標準，并于２００５年進行了修訂。ＣＡＥＢＶ的診斷標準：（１）持續(xù)或反復(fù)發(fā)作性ＩＭ 癥狀，包括發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、脾臟腫大，同時有其他系統(tǒng)的并發(fā)癥，如血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼、皮膚和（或）心血管系統(tǒng)（包括動脈瘤和血管病變）；（２）異常的抗ＥＢ病毒抗體，包括抗 ＶＣＡ 和 ＥＡ 抗 體的升 高，ＶＣＡ－ＩｇＧ≥１∶６４０和ＥＡ－ＩｇＡ≥１∶１６０，ＶＣＡ－ＩｇＡ（＋）和（或）ＥＡ－ＩｇＡ（＋），和 （或）檢 測 到 受 累 組 織，包 括 外 周 血 中 ＥＢ病 毒ＤＮＡ拷貝數(shù)的增高；（３）慢性病程不能用其他疾病解釋。需滿足以上３條標準方能診斷ＣＡＥＢＶ。近年來，臨床上ＣＡＥＢＶ報道病例逐漸增加，ＣＡＥＢＶ臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，絕大多數(shù)患兒均有長期持續(xù)或間斷發(fā)熱，伴有肝功能異常和肝脾淋巴結(jié)腫大，特別是ＳＣＡＥＢＶ伴有各系統(tǒng)嚴重并發(fā)癥，其治療困難，預(yù)后差，病死率高。診斷時年齡越大、血液系統(tǒng)的改變越嚴重、外周血ＥＢ病毒ＤＮＡ載量水平越高、發(fā)病至確診的時間越長，預(yù)后越差。如有慢性或復(fù)發(fā)性ＩＭ 樣癥狀持續(xù)至少６個月以上，伴有抗 ＥＢ病毒抗體的特征性改變，且不能用其他相關(guān)遺傳性、免疫性異常以及任何最近可能的感染來解釋時應(yīng)考率ＣＡＥＢＶ。③其他相關(guān)疾病　大量研究提示，ＥＢ病毒病毒感染與類風濕關(guān)節(jié)炎之間存在諸多聯(lián)系。 EB病毒蛋白和類風濕關(guān)節(jié)炎特異性蛋白間存在一些抗原序列相似性。有報道滑膜中存在ＥＢＶ?。模危恋膫€體中患類風濕關(guān)節(jié)炎的風險增加。近年來， EB病毒感染與妊娠相關(guān)的報道也越來越多，孕婦感染 EB病毒后也會發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、胎兒畸形及新生兒感染等情況。 EB病毒妊娠期再次激活可導致孕期縮短，出現(xiàn)出生兒體質(zhì)量降低、身長縮短和頭頸周徑縮短現(xiàn)象。
      實驗室檢測 EB病毒實驗室檢測的方法主要有：嗜異性凝集試驗、病毒培養(yǎng)分離法、聚合酶鏈反應(yīng)、病毒熒光檢測、血清學抗體檢測等，各種試驗方法由于其檢測特異性、靈敏度及檢測條件等不同各有優(yōu)缺點?？焖?、簡便和特異的實驗室檢查方法對 EB病毒感染的診斷具有重要意義。血清學抗體檢測靈敏度高，特異性強，適合批量檢測，早期診斷，且能夠區(qū)分新近感染和既往感染等感染類型，有助于疾病的診斷和鑒別診斷。 EB病毒感染人體后，針對不同的抗原分子，機體會產(chǎn)生不同的抗體，且 在 發(fā) 病 急 性 期 增 高。主 要 有：（１）衣 殼 抗 原（ＶＣＡ）。ＶＣＡ－ＩｇＭ 抗體是新近 ＥＢ病毒感染的標志，ＶＣＡ－ＩｇＧ出現(xiàn)后可持續(xù)多年甚至終生，因此不能區(qū)別新近感染與既往感染；低親和力 ＶＣＡ－ＩｇＧ，提示急性期感染。（２）早期抗原（ＥＡ）。ＥＡ是 ＥＢＶ進入增殖性周期初期形成的一種抗原，ＥＡ－ＩｇＧ抗體是近期感染或ＥＢ病毒活躍增殖的標志。（３）核心抗原（ＥＢＮＡ）。ＥＢＮＡ－ＩｇＧ于發(fā)病后３～４周出現(xiàn)，持續(xù)終生，是既往感染的標志。（４）膜抗原（ＭＡ）。ＭＡ是中和性抗原，可 以 產(chǎn) 生 相 應(yīng) 的 中 和 抗 體。（５）淋 巴 細 胞 決 定 膜 抗 原（ＬＹＤＭＡ）。ＬＹＤＭＡ 是補體結(jié)合抗體，也是既往感染的標志。由于人群中 EB病毒感染率達到９０％，因此判斷ＥＢ病毒感染時期則顯得更為重要。目前研究推薦使用多種抗體聯(lián)合檢測的方法。
       展望 EB病毒感染率高，傳播范圍廣，且多為隱性感染，臨床癥狀多種多樣，因此給臨床診斷和治療帶來諸多困難。現(xiàn)研究報道顯示， EB病毒感染與多種腫瘤疾病、血液病、自身免疫性疾病、妊娠密切相關(guān)。 EB病毒實驗室檢測在臨床診斷中具有重要意義。 EB病毒感染血清學檢測對上呼吸道感染病例早期進行病因診斷及合理治療有重要意義。妊娠期篩查 EB病毒可減少異常妊娠發(fā)病率。 EB病毒實驗室檢測將對臨床的診斷和治療發(fā)揮越來越重要的作用。